El cáncer pancreático es ahora la tercera causa principal de mortalidad por cáncer.
Su incidencia está aumentando en paralelo con el aumento de la población en obesidad, y su tasa de supervivencia de cinco años todavía se cierne en apenas 8 a 9 por ciento.
La investigación dirigida por Nada Kalaany, PhD, en el Boston Children's Hospital y el Instituto general de MIT y Harvard, ahora sugiere un enfoque novedoso para tratar este cáncer mortal: apuntando una enzima que los tumores usan para deshacerse del nitrógeno.
El estudio, publicado en Nature Communications, proporciona la evidencia que apuntando la enzima arginasa 2 (ARG2) puede frenar el crecimiento de tumores pancreáticos, especialmente en la gente que es obesa.
Los investigadores comenzaron introduciendo tumores pancreáticos humanos en ratones obesos y magros.
Luego analizaron los genes que los tumores activaron y los productos metabólicos que producían.
Encontraron que los tumores en ratones obesos habían aumentado la expresión de muchos genes involucrados en la metabolización del nitrógeno, un subproducto natural de las células cuando las proteínas se descomponen.
Hasta ahora, la forma en que el exceso de nitrógeno afecta el crecimiento tumoral ha sido en gran parte desconocida.
"Encontramos que los tumores pancreáticos altamente malignos son muy dependientes de la vía del metabolismo del nitrógeno", dice Kalaany, un investigador de la división de Endocrinología Infantil de Boston y un profesor asistente en la escuela de medicina de Harvard.
Los tumores pancreáticos crecieron más rápido en ratones obesos que en ratones magros y produjeron cantidades crecientes de ARG2, una enzima que ayuda a deshacerse del exceso de nitrógeno por la ruptura del amoníaco, como parte del ciclo de la urea.
Kalaany y colegas también analizaron muestras de tumores extirpadas de 92 pacientes con cáncer pancreático, a través de la colaboración con el hospital general de Massachusetts y el Instituto de cáncer Dana-Farber.
Demostraron que los niveles de ARG2 en los tumores aumentaron junto con el índice de la masa del cuerpo de los pacientes (body mass index o BMI).
Cuando los investigadores silenciaron o eliminaron ARG2 en los tumores de ratones obesos, se suprimió fuertemente el nitrógeno acumulado (en forma de amoníaco) y el crecimiento del cáncer pancreático.
"Se sabe que los tumores pancreáticos toman y descomponen grandes cantidades de proteínas para alimentar su crecimiento", explica Kalaany.
"Ellos necesitan ARG2 para deshacerse del nitrógeno extra y evitar que el amoníaco se acumule."
Aunque los tumores pancreáticos crecieron más robustos en los ratones obesos y produjeron más ARG2, al igual que los tumores de pacientes con BMI más altos, los tumores en ratones magros parecen activar la misma vía metabólica.
"En un modelo de ratón magro que lleva tumores de crecimiento rápido, vimos la misma firma transcriptómica que hicimos en los ratones obesos", dice Kalaany.
"Parece que la obesidad o el rápido crecimiento exageran la necesidad de un tumor de deshacerse del nitrógeno".
El ARG2 está estrechamente relacionado con ARG1, la enzima hepática que nosotros mismos usamos para eliminar de nuestros cuerpos el exceso de nitrógeno.
En modelos del ratón y en seres humanos, las deficiencias de ARG1 se han demostrado para causar la debilitación neurológica, el retraso de crecimiento y la toxicidad fatal del amoníaco.
Pero la eliminación del gen ARG2 no parece causar efectos secundarios graves, al menos en ratones.
"Podría haber una ventana terapéutica aquí", dice Kalaany.
El equipo planea llevar a cabo pantallas químicas para identificar los inhibidores de la arginasa 2 que potencialmente podrían ser utilizados como fármacos.
Los inhibidores más conocidos también inhiben la arginasa 1, pero al menos uno tiene una acción más específica para arginasa 2, dice.
"El cáncer pancreático es notoriamente resistente a las opciones de tratamiento convencionales", dijo Julie fleshan, JD, MBA, Presidente y CEO de la red de acción contra el cáncer pancreático, que ayudó a financiar este trabajo.
"El descubrimiento de nuevos objetivos de drogas como ARG2 podría tener un impacto significativo en los resultados de los pacientes y acercarnos a nuestro objetivo de duplicar la supervivencia del cáncer pancreático para el 2020".